2020年10月CDE發(fā)布了《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（試行）》 ，該技術指南指出：如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。

     因當前的大多數(shù)包裝密封性檢查方法無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平（MALL），因此，根據(jù)上述法規(guī)的要求，需要結(jié)合微生物挑戰(zhàn)法共同做包裝密封性研究，分別獲得兩種方法的靈敏度，然后對靈敏度進行比較研究。

微生物入侵法測試儀

       微生物侵入密封性試驗，又稱微生物挑戰(zhàn)法密封性完整性試驗，通常與模擬灌裝同時進行。通過按照模擬灌裝驗證方案進行培養(yǎng)基模擬灌裝，然后進行壓塞軋蓋后，目檢合格，經(jīng)已驗證的滅菌柜滅菌后，將容器密封面浸入到高濃度的菌液中，使樣品容器內(nèi)的培養(yǎng)基充分接觸封口內(nèi)表面，樣品的頸部及封口的外表面應*浸泡在菌懸液中，浸泡一定時間后取出，定期培養(yǎng)后檢查是否有微生物侵入，以確定容器密封系統(tǒng)的完整性。同時，需要做陽性對照試驗，確認培養(yǎng)基的促生長能力。測試中通常會運用真空或過壓的挑戰(zhàn)條件，LT-PNP 正負壓密封試驗儀（微生物入侵試驗儀）均可滿足相關的負壓真空和正壓過壓的試驗條件要求。

       微泄露無損密封性測試儀

    現(xiàn)在普遍的微泄露無損密封儀既不損壞產(chǎn)品，又比較簡單方便已被藥廠接收，用于驗證容器密封系統(tǒng)的包裝密封完整性是否能通過微生物挑戰(zhàn)實驗。

   但是藥廠做微生物挑戰(zhàn)研究更多基于采用客戶實物樣品浸泡挑戰(zhàn)，而尚未采用打孔的陽性樣品進行試驗。因此，在應用陽性打孔樣品到微生物挑戰(zhàn)實驗中面臨諸多挑戰(zhàn)，例如：

如何制備微生物挑戰(zhàn)的陽性樣品？

需要采用多大孔徑的陽性樣品？

每種孔徑的陽性樣品用量多少？

在滅菌過程中如何防止孔變大或變小？

針對毛細管或微管等需要插管植入的陽性樣品，如何確保植入部位周圍是*密封的？

預期的試驗結(jié)果是什么？

如何對實驗結(jié)果進行分析？

如何判定試驗結(jié)果是成功的還是失敗的？

如果試驗結(jié)果和預期的結(jié)果不一致，有哪些原因？如何改進？

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